In un quartiere tranquillo, in una casa dotata di tutti i moderni comfort, una ragazzina modello cade ammalata. La madre non può aiutarla. I medici non riescono ad elaborare una diagnosi. Temendo che le crisi di cui soffre la figlia non riguardino solo la sfera fisica, ma anche quella spirituale, la donna si rivolge a un sacerdote. L'uomo però dubita della presenza del diavolo in quella casa, in quel corpo e la debolezza delle sue convinzioni non farà altro che rendere più forte il maligno.

La serie segue gli agenti dei servizi segreti Myka Bering (Joanne Kelly) e Peter Lattimer (Eddie McClintock) trasferiti presso una sede governativa misteriosa, la cui esitenza è nascosta al pubblico: Warehouse 13, dove vengono raccolti, inscatolati e catalogati tutti gli oggetti con poteri soprannaturali che potrebbero mettere in pericolo il mondo.