Il film è tratto dal diario di Susanna Kaisen: la storia inizia nel 1967 quando una ragazza (Winona Ryder), dopo aver tentato il suicidio, entra in una clinica psichiatrica dove rimarrà per 18 mesi.

Nel seguito del successo che ha battuto ogni record nel 2006 "Pirati dei Caraibi – La Maledizione Del Forziere Fantasma", ritroviamo i nostri eroi Will Turner (Orlando Bloom) ed Elizabeth Swann (Keira Knightley), alleati con il capitan Barbossa (Geoffrey Rush) nella disperata impresa di liberare il capitan Jack Sparrow (Johnny Depp) dalla sua trappola ingegnosa negli abissi – mentre la terrificante nave fantasma, l’Olandese Volante, e il suo capitano Davy Jones, sotto il controllo della Compagnia delle Indie Orientali, seminano il terrore per i Sette Mari.

Un brutto destino aspetta il Capitano Sparrow se non riuscirà ad eliminare il temuto Davey Jones, con il quale ha un debito d'onore che lo costringerà a passare il resto dell'eternità schiavo e dannato nell'altro mondo. Inevitabilmente, il Capitano, non potrà fare a meno di coinvolgere nelle sue disavventure anche Will ed Elizabeth..

Quando la figlia del governatore, Elisabeth Swann, viene rapita dal pirata Barabarossa, l'amico di infanzia di Elisabeth, Will Turner (Orlando Bloom), si unisce a Jack Sparrow (Deep), un pirata vagabondo, per salvarla. Presto scopriranno che i Pirati sono stati colpiti da una maledizione che li costringe a vivere tra la vita e la morte, e mostrano la loro natura scheletrica nelle notti di luna piena...